瞿旭东教授课题组在《美国化学会志》揭示聚酮延伸单元新来源



发布时间:2015年3月12日 21:33


       聚酮(Polyketide)天然产物是新药的重要源泉,其结构改造一直是研究的热点和难点。由于结构极其复杂、反应活性惰性,化学方法难以对其碳骨架进行选择性的修饰,而基于生物合成延伸单元(合成砌块)的改造,是当前唯一的高效方法。然而,该方法的改造范围一直被局限在简单烷基取代基,主要原因在于:作为合成砌块的延伸单元均来自脂肪酸,其侧链都为简单烷基、负责延伸单元上载的AT模块的选择性也局限于简单烷基。

        针对该瓶颈,瞿旭东教授课题组通过对上千种已知聚酮化合物的逆生物合成分析,寻找到了一种含有全新延伸单元的聚酮天然产物Splenocin。通过对其生物合成途径的解析,揭示了一条基于氨基裂解酶/连接酶/巴豆酰还原羧化酶的途径,其可以将苯丙氨酸转化成辅酶A承载的延伸单元Benzylmalonyl-CoA,并依靠一个具有广泛选择性的AT模块,将该延伸单元的苄基侧链定点引入到碳骨架的C7位置上。该研究工作的具有重要意义:一是首次揭示了聚酮的辅酶A承载的延伸单元的一种新的来源——氨基酸,以及其高度灵活的生物合成方法;二是首次揭示了识别芳香型延伸单元的AT模块,突破了AT只能识别简单烷基延伸单元的限制。相对于脂肪酸,氨基酸具有丰富的官能团(如:巯基、氨基)以及芳香结构,将这些官能团定点引入聚酮碳骨架,不仅直接增加了结构的多样性,并且活泼官能团还可以作为半合成的抓手,结合化学半合成,获得更大的结构改造空间。这部分工作的发表,极大地丰富了聚酮碳骨架的改造手段,对聚酮药物开发起到积极的促进作用。该研究结果近期发表于Journal of the American Chemical Society 2015, 137:4183-4190。